他汀类药物出现于20世纪70年代末期，在防治心脑血管疾病方面有着重要的作用，因此广泛应用于临床。但他汀类药物治疗疾病的同时也会引起一些不良反应，如肝损伤。
他汀，占据了全球调血脂类药物60%的市场份额！他汀类药物通过抑制肝细胞内胆固醇合成，可有效降低血胆固醇特别是LDL-C浓度，延缓甚或消退动脉粥样硬化斑块，明显减少冠心病的发病率和死亡率。由于这类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的一级和二级预防中作用十分显著，是干预血脂异常、预防ASCVD的一线基础用药，临床应用十分广泛。五大他汀原研药，占据了全球调血脂类药物60%的市场份额。
然而，人体血脂代谢十分复杂，存在许多血脂合成和分解途径及相关酶或受体，单一作用靶点的他汀类药物不可能完全解决血脂代谢异常的问题。其次，部分患者服用他汀类药物可出现较为严重的肌病、肝损害或其他不良反应。
他汀所致肝脏不良反应比未服用者增加3倍！展开剩余74%在一项包含9360例药物警戒数据中，他汀所致肝脏不良反应发生风险与未服用他汀者比较增加3倍，其中以肝酶升高为常见与他汀可能相关的肝脏损害发生率为1.2/10万，急性肝功能衰竭发生率约为0.2/100万，提示他汀类药物确实有罕见特异性肝损害。
早期临床试验及长期大规模随机对照试验均发现，他汀与血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）及门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高存在相关性。目前认为所有他汀都可能引起肝酶增高。在所有接受他汀治疗患者中，约1%-2%出现肝酶水平升高超过正常值上限3倍，停药后肝酶水平即可下降。
一般认为，单一、轻中度的肝酶升高（即不伴胆红素的升高）并不能作为肝脏损害的特异性指标。患者若同时出现白蛋白、凝血酶原时间以及直接胆红素异常时，提示肝脏可能发生器质性损害。
他汀致药物性肝损伤的作用机制他汀类药物致药物性肝损伤的机制，目前有以下几种观点。
01药物本身毒性肝脏是他汀类药物作用和代谢的靶器官，也是药物毒性产物产生的主要场所。阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀为亲脂性药物，在肝脏经CYP3A4酶代谢，剂量增加或与CYP3A4抑制剂合用时肝损伤概率增加。普伐他汀和瑞舒伐他汀为亲水性药物，主要经CYP2C9和CYP2C19代谢，致肝损害与剂量的关系不明显。
02继发性效应他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂，使线粒体甲羟戊酸盐缺乏，细胞合成辅酶Q10发生障碍，能量受到抑制，导致细胞能量耗竭死亡。
03免疫机制介导有学者在他汀致药物性肝损伤患者检测到免疫相关抗体，如抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体以及M2抗体等，这些均提示免疫因素激活参与其中。
04其他肝细胞膜通透性的改变以及基因多态性可能也发挥了作用，因此，他汀类药物引发的化学性肝损伤并不是由单一因素决定，可能是“多点攻击”交叉影响所致。
如何预防他汀类药物肝损伤？我国血脂异常防治指南建议，他汀治疗开始后4-8周复查肝功能，如无异常，则逐步调整为6-12个月复查1次；如血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或门冬氨酸氨基转移酶（AST）超过3倍正常上限值，应暂停给药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常。轻度的肝酶升高小于正常值上限3倍并不是治疗的禁忌证，患者可以继续服用他汀，部分患者升高的血清丙氨酸氨基转移酶可能会自行下降。
参考资料：
1、《中国制药信息》2008年第24卷第6期《“他汀类”调血脂药物市场进展》
2、《中华心血管病杂志》2014年11月第42卷第11期《他汀类药物安全性评价专家共识》
3、《肝脏》2017年10月第22卷第10期《他汀类药物致肝损伤临床特点及影响因素分析》
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